本故事發生在清朝末年，靖王爺（徐連升 飾）為救愛女（朱亞娜 飾）性命，不得不病急亂投醫，找來了滄州的鄉下郎中喜來樂（李保田 飾）。沒想到被宮里太醫王天和（杜雨露 飾）斷為絕癥的格格，喜來樂竟用奇招救活。喜來樂本是與世無爭，根本不想留在京城這個是非之地，但天意弄人，靖王爺不但用計把他留下，更是把他全家老小和滄州的“一笑堂”搬來京城。從此一向目中無人的王太醫就與喜來樂結下了梁子，屢屢對喜來樂暗下毒手。命大的喜來樂不僅每每躲過暗算，更是憑借自創的偏方怪招在京城獲得了神醫的名號。靖王爺為了讓喜來樂安心留在京城，更是把他在滄州的老相好寡婦賽西施（沈傲君 飾）和她的店“食為天”搬到了“一笑堂”的對面。喜來樂愛吃醋的老婆胡氏（梁麗 飾）本就是個不好惹的母老虎，賽西施的到來，更是惹得他們全家每天雞犬不寧。喜來樂的名氣越來越大，甚至得到了皇帝和慈禧的賞識，王太醫也加緊了陷害他的腳步，前方等待喜來樂一家人的究竟是什么呢？
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